Ανθρώπινη κατοίκηση παρουσιάζεται στην ευρύτερη περιοχή της Αλεξανδρούπολης από τα νεολιθικά χρόνια (4500-3000 π.Χ.). Η ζώνη της Αλεξανδρούπολης – όπως και όλη η έκταση από το Δέλτα του ποταμού Έβρου μέχρι και τη Βιστωνίδα λίμνη και με όριο προς βορρά τους πρόποδες του ορεινού όγκου της Ροδόπης – κατοικείται από τους Κίκονες. Στο τέλος της εποχής του χαλκού και στην πρώιμη εποχή του σιδήρου απαντώνται όλοι οι συνηθισμένοι τύποι μεγαλιθικών μνημείων: οχυρές ακροπόλεις, υπαίθρια ιερά για τη λατρεία του ήλιου και των άστρων, ανθρωπόμορφες βραχογραφίες.

   Από τον 7ο προ Χριστού αιώνα ο κυριότερος πολιτικός και οικονομικός παράγοντας του χώρου είναι η πόλη-κράτος της Σαμοθράκης. Σύμφωνα με τις μαρτυρίες που καλύπτουν το διάστημα από τον 5ο π.Χ. αιώνα έως τον 4ο μ.Χ. αιώνα, παραδίδονται έξι πόλεις και ένα τοπωνύμιο. Ο Ηρόδοτος αναφέρει τις: Μεσημβρία, Ζώνη, Σαλή και το Σέρρειον. Μεταγενέστερες πηγές συμπληρώνουν τις: Δρυς, Τέμπυρα και Χαράκωμα. Στο τέλος του 5ου αι. π.Χ. ορισμένες από αυτές πλήρωναν σοβαρό φόρο στην αθηναϊκή συμμαχία. Η πόλη Σάλη ταυτίζεται με τη σημερινή Αλεξανδρούπολη.

   Στα ρωμαϊκά χρόνια κυριαρχεί στην έκταση της Σαμοθράκης Περαίας μια νέα πόλη, η Τραϊανούπολη, και οργανώνονται μεγάλα οδικά δίκτυα, όπως η Εγνατία οδός. Στα βυζαντινά χρόνια η περιοχή παίζει πρωτεύοντα ρόλο, καθώς αποτελεί την άμεση γειτονιά της Κωνσταντινούπολης, και στα όρια της ακμάζουν σημαντικές πόλεις ή οικισμοί (Τραϊανούπολη, Βήρα, Μάκρη) και μοναστικά συγκροτήματα (Παναγιά Κοσμοσώτειρα στις Φέρες, σπηλαιώδης ναός των Αγίων Θεοδώρων), που προστατεύονται από ισχυρές στρατιωτικές εγκαταστάσεις (κάστρα Ποτάμου και Άβαντα.)

   Για λόγους που δεν έχουν εξακριβωθεί ακόμα οι πόλεις (Σάλη, Ζώνη, Δρυς και Σέρρειο) καταστράφηκαν σε κάποια περίοδο, ισοπεδώθηκαν και έσβησαν από τα γραπτά κείμενα των περιγραφών. Ο τόπος έγινε ένα απέραντο δάσος, κυρίως από βελανιδιές. Το πιο πυκνό σημείο του βρισκόταν στην περιοχή της σημερινής πόλης της Αλεξανδρούπολης. Το δάσος αυτό, που οι κάτοικοι από τα γύρω μέρη το έλεγαν Δεδέ-Αγάτς, το διαφέντευαν τρεις Τούρκοι τσιφλικάδες, που είχαν χιλιάδες στρέμματα για καλλιέργεια και βοσκοτόπια.

   Μετά τον Ρωσοτουρκικό πόλεμο του 1830 το τουρκικό κράτος προσπάθησε να εκσυγχρονιστεί, για να συμβαδίσει κάπως με τον ευρωπαϊκό πολιτισμό. Ένα από τα σύγχρονα επιτεύγματα ήταν ο σιδηρόδρομος. Τότε, γύρω από αυτόν τον τόπο υπήρχαν καλύβες και μικρόσπιτα ψαράδων. Οι πρώτοι αυτοί κάτοικοι δημιούργησαν ένα μικρό οικισμό, τη μετέπειτα Αλεξανδρούπολη, που μεγάλωνε σιγά σιγά. Η αρχή του οικισμού είναι στη δεκαετία του 1850. Την ανάπτυξη του οικισμού σταμάτησε ο Ρωσοτουρκικός πόλεμος του 1878. Η πόλη έπεσε στα χέρια των Ρώσων. Κατά την εννιάμηνη παραμονή τους οι Ρώσοι άφησαν ένα σχέδιο πόλης για την παραλιακή περιοχή από την κεντρική λεωφόρο ως την θάλασσα. Η εφαρμογή του, όμως, υλοποιήθηκε μετά την αποχώρηση τους. Το τέλος του πολέμου βρήκε την πόλη στα χέρια των Βουλγάρων με τη συνθήκη του Αγίου-Στεφάνου. Τρεις μήνες όμως αργότερα με νέα συνθήκη η πόλη επέστρεψε στην Τουρκία.

   Το 1913, κατά τον Α΄ Βαλκανικό Πόλεμο, έμεινε για λίγο υπό ελληνική διακυβέρνηση, αλλά πέρασε στη Βουλγαρία με τη Συνθήκη του Βουκουρεστίου (1913). Η πόλη σχεδόν ερημώνει από Έλληνες, ενώ οι Βούλγαροι προκαλούν ανυπολόγιστες καταστροφές.

   Μετά το τέλος του πρώτου Παγκόσμιου πολέμου υπογράφεται η συνθήκη του Νεϊγύ (27 Νοεμβρίου 1919) σύμφωνα με την οποία η Βουλγαρία, ως μεγάλη ηττημένη, παραιτείται όλων των κυριαρχικών της δικαιωμάτων επί της μεσημβρινής δυτικής Θράκης. Το Δεδέ Αγάτς κυβερνάται προσωρινά από μια Διασυμμαχική Διοίκηση με κυβερνητικό αντιπρόσωπο τον Χαρίσιο Βάμβακα, στενό συνεργάτη του Ελευθέριου Βενιζέλου, ο οποίος κατορθώνει να ενσωματώσει την περιοχή στον ελληνικό διοικητικό οργανισμό, πριν ακόμη επιδικαστεί στην Ελλάδα. Την 14η Μαΐου 1920 η 9η Μεραρχία Σερρών, με διοικητή τον Στρατηγό Επαμεινώνδα Ζυμβρακάκη, θα καταλάβει τις διαβάσεις προς τη Βουλγαρία και θα συγκεντρωθεί στη Γκιουμουλτζίνα (Κομοτηνή). Ταυτόχρονα, μια νηοπομπή από είκοσι δύο φορτηγά πλοία αποβιβάζει τη Μεραρχία Ξάνθης, με διοικητή το στρατηγό Κων/νο Μαζαράκη-Αινιάν, στο Δεδέ-Αγάτς. Γίνεται η υποστολή της γαλλικής σημαίας και η έπαρση της ελληνικής. Ο αστυνομικός διευθυντής Κ. Δανιήλ παραδίδει την πόλη. Με τη συνθήκη των Σεβρών (28 Ιουλίου 1920) εκτός των άλλων η Οθωμανική Αυτοκρατορία παρέδιδε την κυριαρχία της Θράκης στην Ελλάδα. Το 1920, με το τέλος του Α΄ Παγκόσμιου Πόλεμου, ενσωματώθηκε στην Ελλάδα. Λίγο αργότερα, με τον θάνατο του βασιλιά Αλέξανδρου, μετονομάστηκε σε Αλεξανδρούπολη.